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비알코올성 지방간질환 환자에서 당뇨병 조기 예측 및 치료 길 열린다!

-생체 내 ATF3 발현 중재 통한 지방간 및 당뇨병 발생 예방 효과 확인

작성일 : 2017-04-07 13:47 수정일 : 2017-04-18 13:50 작성자 : 김민수

취재 김민수 기자 사진 보건복지부
 
질병관리본부(본부장 정기석) 국립보건연구원(원장 박도준) 김원호 박사 연구팀(연구기획과•대사영양질환과)은 당뇨 전단계 고위험군에 속하는 비알코올성 지방간질환(NAFLD)* 자에서 당뇨병을 조기에 예측하고 중재할 수 있는 표적 단백질로 ‘활성전사인자(ATF3)’**을 발굴하였고, 이 ATF3 단백질을 질환 발생 모델에서 직접 조절함으로 지방간 및 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 최초로 규명했다고 밝혔다.

이번 연구 결과는 내분비대사 및 간질환 분야의 세계적 권위지인 “저널 오브 헤파톨로지”(Journal of Hepatology; 영향력지수 IF 10.590) 인터넷판 4월 4일자로 우선 게재되었다.

당뇨병은 우리 몸속에서 당을 분해시키는 능력이 떨어져 혈액 속의 당이 높아져 생기는 질병으로 모든 만성질환 합병증(심뇌혈관질환, 신장질환 등) 발생의 주요 원인질환으로 13년 기준 우리나라 30세 이상 성인 유병률이 11.9%(320만명)에 이르고, 전단계 고위험군인 공복혈당 장애 유병률은 24.6%(660만명)에 이르는 질병으로 파생되는 경제•사회적 손실이 매우 큰 질환이다(붙임1)(‘15년 Fact Sheet, 질병관리본부) 한편, 우리나라 당뇨병 환자들의 혈당 조절율은 26.9%에 불과한 것으로 나타나고 있어 당뇨병은 한번 발생하게 되면 회복이 불가능한 질병으로 여겨지고 있다.

따라서, 당뇨병은 발생 전단계 고위험군에서의 예방관리가 매우 중요하며, 이를 위해 당뇨병 발생을 사전에 예측하고 중재할 수 있는 타겟 지표 발굴이 중요하다. 이번 연구는 최근 들어 당뇨전단계 고위험군으로 여겨지고 있는 NAFLD환자에서 당뇨병 발생의 원인단백질로 ATF3를 처음으로 발굴하여, 이를 생체 내에서 직접 제어•중재함으로 당뇨병 발생이 억제되고 개선됨을 처음으로 확인한 연구결과이다.

우리나라에서 지방간은 지난 20년간 약 3배 이상 증가하였고, 특히 비알코올성 지방간질환 발생률이 서양과 유사한 약 30%에 이르고 있고, NAFLD 환자는 간 질환으로 인한 사망률 또는 제2형 당뇨병, 비만, 대사증후군 등을 통한 심혈관질환 발생 위험도가 높음에도 불구하고 효능이 입증된 치료제는 없는 실정이다. 따라서, NAFLD 고위험군에서의 당뇨병 발생 조기예측 및 진단을 위한 타겟 지표 발굴을 통한 사전 제어•중재 및 치료가 무엇보다 필요하다 하겠다.

연구내용은 다음과 같다.

비만성 당뇨질환 모델 이용 연구 결과 인간의 비만성 제2형 당뇨병과 매우 유사한 동물모델(ZDF* 랫트: 식이억제유전자 (렙틴, leptin) 수용체(리셉트) 결핍에 따른 대사이상을 통한 비만기인 당뇨병 발생 동물모델)을 이용 인슐린 저항성, 당분해 능력 감소, 지방간 축적과 함께 스트레스 기인 유도 단백질인 ATF3 발현이 크게 증가하는 것을 확인하였다.

ZDF rat : 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 억제하기 위해 ATF3에 대한 특이 에스아이 알엔에이(siRNA)를 제작하여 생체 내 전달시스템(delivery system)에 탑재하여 주사를 한 결과 지방간, 인슐린저항증, 당분해 능력 감소 등이 크게 억제됨을 관찰하였다(그림 1).
 


NAFLD 환자 임상코호트 기반 연구결과
한편, 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 환자 임상코호트 시료 및 정보를 분석한 결과, 비알코올성 지방간을 가진 환자에서 당뇨병 관련 생화학적 지표들이 증가를 하였고, 당뇨병 발생율도 38.4%로 정상인의 12.4%보다 3배가 높은 것으로 나타났다고 밝혔다.

또한, ATF3 발현이 NAFLD 환자군에서 높게 나타났고, 지방간 발생 초기단계부터 증가하였고, 이 ATF3 발현 증가는 당뇨병 관련 주요 생화학적지표 증가와 일치함을 확인하였다.

한편 한국인 지방간 환자의 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 좀 더 확인하기 위해 우리는 서양인의 지방간 환자에서 ATF3 발현과 당뇨병 상관성을 분석한 결과 동일하게 ATF3 발현과 지방간 및 당뇨병 발생이 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다.

NAFLD 환자 임상코호트 기반 연구결과 한편, 연구팀은 한국인 비알코올성 지방간 환자 임상코호트 시료 및 정보를 분석한 결과, 비알코올성 지방간을 가진 환자에서 당뇨병 관련 생화학적 지표들이 증가를 하였고 (그림 2A&B), 당뇨병 발생율도 38.4%로 정상인의 12.4%보다 3배가 높은 것으로 나타났다.

또한, ATF3 발현이 NAFLD 환자군에서 높게 나타났고, 지방간 발생 초기단계부터 증가하였고, 이 ATF3 발현 증가는 당뇨병 관련 주요 생화학적지표 증가와 일치함을 확인하였다. 한편 한국인 지방간 환자의 당뇨병 발생에 있어서 ATF3의 역할을 좀 더 확인하기 위해 우리는 서양인의 지방간 환자에서 ATF3 발현과 당뇨병 상관성을 분석한 결과 동일하게 ATF3 발현과 지방간 및 당뇨병 발생이 밀접하게 연관되어 있음을 확인하였다.

이번 연구는 “당뇨전단계 고위험군으로 여겨지는 NAFLD 환자들에서 증가하는 ATF3가 지방축적 초기 단계에서부터 환자의 간에서 높게 발현되고 있고, 생체 내에서 ATF3 발현을 직접 제어한 결과 지방간 발생 및 당뇨병 발생이 크게 억제되는 것을 처음으로 확인”한 것으로 향후 당뇨병 발생 조기 예측 및 진단에서 치료에 이르기까지 임상활용가능성이 매우 높을 것으로 평가되고 있다.

이에 연구팀은 발굴된 ATF3가 실제 당뇨병 발생 전단계 고위험군에서 당뇨병 발생을 조기에 예측하고 진단할 수 있는지 나아가서는 조기 중재 및 치료 타겟 지표로서의 역할을 규명하기 위해 정상인, 비만(NAFLD)환자, 당뇨병 환자, 당뇨병성 합병증 환자 등의 혈액을 이용 그 활용가능성 및 효과성을 밝히는 연구를 수행 중에 있다.